老年胶质母细胞瘤如何治疗？

　　胶质母细胞瘤是最常见也是侵袭性最强的原发颅脑恶性肿瘤，且发病率随着年龄增长而增加。在美国，诊断胶质母细胞瘤的中位年龄是64岁，每年约有近6000例年龄>65岁初诊的老年患者。胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为15个月，而老年群体的预后更差。基于美国监测，流行病学及预后计划（SEER）数据库的一项回顾性分析显示，无论采用何种治疗，>65岁的胶质母细胞瘤患者的中位生存仅为4个月。

 

　　对年轻患者而言，目前标准治疗方案为最大安全范围内肿瘤切除术+术后累及野放疗+同期及辅助替莫唑胺化疗。该放化疗方案由Stupp等开展的一项前瞻对照试验提出，显示放化疗联合较单独放疗延长2.5月的中位生存，值得注意的是，该试验排除了年龄>70岁的胶质母细胞瘤患者，亚组分析提示60-65岁亚组接受放化疗有生存获益，65-70岁亚组未从放化疗中获益。

 

　　目前关于治疗老年GBM的研究较少，不足以为临床肿瘤医师提供最佳治疗证据。因为标准治疗方案在老年患者中疗效不确切，且出于规避毒性的考虑，对老年患者的常规治疗存在“治疗不足”的情况。

 

　　综合当前循证学证据，对病理确诊的GBM推荐治疗如下：

 

　　手术

 

　　老年胶质母细胞瘤患者是否应该积极手术一直存在争议，老年患者因为并发症多，术后伤口愈合不佳，对围手术期压力耐受差，可能面临手术结局不佳的情况。但相关研究结论相对一致：老年患者仍能从大范围的肿瘤切除术中获益。Chaichana等回顾性分析了80例>65岁的GBM患者，其中手术组40例患者接受>95％的肿瘤切除，较单纯活检组总生存（OS）有提高，且对>70岁的亚组分析仍显示了手术在提高OS的优越性。Vuorinen等的一项前瞻性研究中纳入了30例年龄>65岁，根据影像学检查高度怀疑高分级胶质瘤患者，随机分配至减积手术组或活检组，尽管术后病理提示只有75％的病例确诊GBM，其余病例病理诊断为脑转移、淋巴瘤和脑梗塞，但意向性分析显示减积手术既提高了OS，同时延缓了神经功能恶化。Stark等的回顾性分析表明在>60岁GBM患者中，原发肿瘤完全切除、放疗和复发肿瘤切除是独立的预后有利因素。与之相似的Hoffermann等的研究提示kps评分<80分是gbm的预后不利因素，但高龄本身并不是直接影响预后的因素，他们的研究同样提示手术组有生存获益，但面临更高的并发症风险。

 

　　最大范围的安全切除较单纯活检能提高初诊GBM患者的PFS和OS。与年轻患者相似，更大的手术切除范围同样改善老年GBM患者的生存预后。随着肿瘤分子特征在GBM治疗决策中发挥越来越大的作用，外科医师会尽量减少单纯活检，而倾向于取得足够的肿瘤组织以获得分子特征鉴定。

 

　　放疗

 

　　放疗是GBM术后辅助治疗的重要手段，对老年患者而言，必须平衡放疗效益及放疗相关毒性。

 

　　Keime-Guibert等在一项前瞻性对照研究中比较了最佳支持治疗和累及野放疗（50.4Gy/28f）的疗效，该试验中50％的患者只接受了活检。该试验因放疗组较支持治疗组显着延长生存而提前关闭，因此研究者认为放疗适用于治疗高Kps评分老年患者。Roa等尝试探讨不同的放疗模式对疗效及放疗累积毒性的影响，95例>60岁的GBM患者随机分配至大分割放疗组接受40Gy/15f照射或常规分割组接受60Gy/30f照射。尽管该试验最终因入组缓慢提前关闭，但已有数据显示两种放疗模式疗效并无区别，组间放疗后6月体能评分无差别。Arvold等的单中心回顾性分析则提示，在增加替莫唑胺化疗的基础上，大分割放疗和常规放疗疗效相似。

 

　　在老年GBM患者中应用放疗能够提高PFS及OS，且不影响患者的生活质量和认知功能。

 

　　化疗

 

　　关于单纯化疗治疗老年GBM的前瞻性研究主要有两个，Chinot等采用替莫唑胺化疗治疗>70岁GBM患者（Stupp方案），PFS和OS分别为5月和6.4月，毒性反应在可接受范围内。但该研究未将MGMT状态纳入考虑。而ANOCEF研究中替莫唑胺的给药方式为150-200mg/m2/天，d1-5，28天一周期。尽管所有患者中位化疗周期只有1周期，但中位OS为6.25月，较既往仅接受支持治疗的生存数据明显提高。亚组分析显示存在MGMT启动子甲基化GBM较无甲基化者OS明显改善。

 

　　MGMT是一个DNA修复酶，会解除替莫唑胺的烷基化效应从而降低抗肿瘤疗效。大约40-50％的GBM存在MGMT启动子区域高甲基化情况，这部分患者能够从替莫唑胺化疗中获益。德国胶质瘤网络的一项大型前瞻性、观察性研究对233例老年GBM患者的MGMT状态和预后之间的关系进行分析，发现对于没有MGMT启动子甲基化的GBM而言，接受烷化剂化疗并未带来临床获益。对存在MGMT启动子甲基化GBM来说，无论是放疗联合烷化剂或是单纯烷化剂化疗都较单纯放疗明显延长PFS。

 

　　放化疗联合

 

　　Brandes等在一项前瞻非随机研究中比较>65岁GBM单纯放疗（24例）、放疗联合丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱（PCV）化疗（32例），放疗联合替莫唑胺化疗（23例）三种治疗的疗效，结果提示放疗联合替莫唑胺组PFS优于另外两组，OS优于单纯放疗组，与放疗联合PCV化疗组的OS差别未达统计学差异。Minniti等开展两项前瞻性试验，其中一项单臂研究纳入32例>70岁GBM患者，接受同期放化疗及辅助化疗（Stupp方案），中位PFS和OS分别是7月和10.6月。但该研究报道28％和40％的受试者出现较严重的血液学和神经毒性。第二项同样是单臂试验，43例>70岁患者接受大分割放疗及辅助替莫唑胺化疗，中位PFS和OS分别为6.3月和9.3月，28％受试者出现3度及以上的血液学毒性。尽管这两项研究中毒性反应发生率较高，研究者仍推荐以上两种治疗方案均可作为老年GBM的治疗选择。该研究组的另一项回顾性研究则提示大分割放疗联合同期及辅助化疗与常规分割联合化疗相比降低治疗毒性，且疗效相当。

 

　　放疗vs化疗

 

　　单纯放疗与单纯化疗相比疗效如何呢？Glantz等回顾性分析单纯替莫唑胺化疗对比单纯放疗治疗86例>70岁GBM，结果提示两种手段的OS无统计学差别。另外两项大型3期临床对照研究，Nordic研究中>65岁GBM患者随机分配至标准放疗组（60Gy/30f）、大分割放疗组（34Gy/10f）或替莫唑胺化疗组（月疗，6周期），结果显示标准放疗组的预后最差，另外两组生存无明显差别。化疗组中MGMT甲基化者较无甲基化者预后明显改善，放疗组中则未观察到此现象。德国神经肿瘤协作组发起的一项非劣性研究比较标准放疗（60Gy/30f）和替莫唑胺化疗（100mg/m2，d1-7，2周1周期，直至肿瘤进展），结果表明化疗非劣于放疗，但出现更多副作用。

 

　　结论

 

　　对于老年GBM患者而言，延长生存和保持良好的生活质量同等重要，治疗应基于个体的体能情况及患者年龄。外科手术能够改善生存，而对体能状态较好的老年患者而言，扩大切除范围既有利于肿瘤基因学及分子学鉴定，也能延长生存时间。累及野照射也是治疗老年GBM的有效手段，目前的争议主要在于放疗模式，标准放疗为60Gy/30f，但数据提示34-40Gy的大分割放疗与之疗效相近且降低毒性反应。替莫唑胺无论是单用或是作为放疗的辅助化疗，都能提高总生存。值得注意的是，MGMT启动子甲基化状态是预测GBM是否对替莫唑胺治疗有效的可靠指标，在选择术后辅助化疗时应作为参考。