纯红再障的发病机制及治疗进展

　　纯红细胞再生障碍性贫血(pureredcellaplasia，PRCA)简称纯红再障，是指因骨髓中红系细胞显著减少或缺如所致的贫血。PRCA的特征性表现为正细胞正色素性贫血伴网织红细胞减少，骨髓红系前体细胞极度减少或缺如。过去PRCA曾有幼红细胞再生不良(erythroblasthypoplasia)、幼红细胞减低症(erythroblastopenia)、红细胞生成不良(redcellagenesis)、低再生性贫血(hypoplasticanemia)、增生不良性贫血(aregenerativeanemia)等名称。1922年国外学者Kaznelson首先描述了PRCA并将其从再生障碍性贫血(aplasticanemia)中分离出来。尽管PRCA发病率低，但因其发病与免疫机制有关，故仍引起了众多学者的关注。

 

　　PRCA可以分为遗传性及获得性两种。遗传性PRCA(Diamond-Blackfan贫血)多数在出生后一岁以内发病，三分之一是常染色体显性遗传，75％的患者应用糖皮质激素治疗有效，无效者可行异基因造血干细胞移植。获得性PRCA按病因分为原发性和继发性，后者可继发于微小病毒B19感染、大颗粒淋巴细胞白血病(largegranularlymphocyticleukemia，LGLL)、其他淋巴增殖性疾病、胸腺瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植后、抗红细胞生成素抗体、使用某些损伤性药物等。PRCA还可按病程分为急性与慢性，急性者多见于儿童，可表现为自限性过程;慢性者多见于成人。由于病因不同，PRCA的临床表现呈高度异质性，因此治疗方案的选择应针对其发病机制来确定。

 

　　一、病因及发病机制：

 

　　(一)微小病毒B19相关PRCA：Parvovirus病毒是最小的DNA病毒，含有一个单链DNA基因组，具有组织趋向性。血型P抗原(红细胞糖苷酯)是病毒进入细胞的主要受体，且病毒复制仅限于红系祖细胞内[1]。体内及体外研究发现此病毒可溶解靶细胞并终止红系造血功能。红系造血衰竭有可能是微小病毒B19感染的唯一表现。正常情况下感染该病毒后1-2周通过体液免疫可使反应终止。在有免疫缺陷的宿主如器官移植受者、HIV感染或化疗后患者，由于特异性抗体缺乏，病毒感染持续存在而造成纯红再障的发生[2]。非免疫缺陷人群感染PV-B19后可引起儿童传染性红斑、溶血性贫血再障危象、妊娠期死胎等。

 

　　(二)T细胞和NK细胞介导的PRCA：研究发现大颗粒淋巴细胞(largegranularlymphocyte，LGLs)增殖异常与PRCA密切相关。LGLs可分为T细胞型和NK细胞型两种。T-LGLs表达CD3及αβTCR(少数为γδTCR);NK-LGLs多数为慢性淋巴增殖性疾病，CD3阴性且不表达TCR。LGLs可通过以下方式触发对幼红细胞的溶解：(1)经T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)识别表达于红系祖细胞上的某种未知的配体[3]。(2)通过抗红系祖细胞的抗体与LGLs膜表面的FcR(即CD16分子)结合[4]。(3)靶细胞HLA-I类分子表达减少所致的“抑制作用缺失”机制。由于红系祖细胞(CFU-E)的MHC-I类分子表达减少或缺失，导致其被自身的NK细胞识别并裂解[5]。此种PRCA常发生在γδT-LGL增殖性疾病患者。

 

　　(三)抗体依赖性PRCA：Krantz等首次报道PRCA患者血浆在体外可以抑制其自身骨髓细胞的血红蛋白合成。抗EPO抗体相关的PRCA患者血清在体外也能抑制红系祖细胞的生长[6]。尽管PRCA可由抗内源性EPO自身抗体引起，但罕见发生在从未使用重组人EPO治疗的患者。有报道重组人EPO相关PRCA的发生主要与剂型改变有关，其次是产品的橡胶塞无涂层、皮下给药等少见情况[7]。抗体依赖性PRCA也可发生于异基因造血干细胞移植患者。有报道在接受ABO血型不相符供者的造血干细胞移植患者可发生迟发性溶血及PRCA，原因可能是由患者体内同种血凝素抗体特别是IgA抗体与不相容的红系祖细胞血型抗原发生反应所致，同时还观察到患者的网织红细胞恢复时间与血凝素抗体消失时间直接相关[8]。

 

　　(四)胸腺瘤相关PRCA：胸腺瘤是胸腺的上皮肿瘤，与副肿瘤性自身免疫病有关，最常见于重症肌无力。胸腺瘤导致PRCA的具体发病机制尚不清楚，可能是由于胸腺瘤细胞对自体反应性T细胞克隆的形成及活化的抑制能力低于正常胸腺上皮细胞所致。许多患者在胸腺瘤切除术后发生PRCA。免疫抑制剂治疗有效、寡克隆T细胞扩增等现象支持胸腺瘤相关PRCA是由自身免疫机制介导的[9]。

 

　　(五)MDS相关的红系增生不良：获得性PRCA可以是MDS的一种早期表现形式。一项对360例MDS患者的红系增生情况的分析显示，其中有6例(1.7％)伴有红系增生低下[10]。可能有多种不相关的基因缺陷可导致MDS患者红系造血衰竭，如体外实验观察到N-RAS基因突变可以诱导红系前体细胞增殖缺陷[11]。

 

　　(六)其它原因所致PRCA：各种恶性血液病、实体瘤、感染、自身免疫性疾病及胶原血管病、妊娠以及严重肾衰均可导致PRCA。另有报道50余种药物与PRCA有关，如苯妥英钠、磺胺类、硫唑嘌呤、抗结核药、普鲁卡因、利巴韦林等。

 

　　二、诊断与初始评估

 

　　仔细询问病史包括用药史及感染史;肝肾功能检查;自身抗体系列(包括抗核抗体、抗EPO抗体等);骨髓穿刺、活检对诊断PRCA至关重要(如骨髓涂片出现散在巨大原始红细胞是持续性PV-B19感染的特征性改变);骨髓细胞遗传学检查;TCR分析及流式细胞免疫表型分析(CD2，CD3，CD4，CD5，CD8，CD16，CD56，CD57等)，尤其注意除外LGLL及NK细胞慢性淋巴增殖性疾病;病毒学相关检查;CT或MRI影像学检查除外胸腺瘤或其它淋巴肿瘤。

 

　　纯红再障的诊断没有国际统一标准。我国1987年中华血液学会第四届全国再障会议制订的标准如下：1，临床有贫血症状和体征，无出血，无发热，无肝脾肿大。2，实验室检查：血红蛋白低于正常;网织红<1％，绝对值减少;白细胞及血小板计数均在正常范围，分类及形态正常。血细胞比容较正常减少。MCV、MCH、MCHC在正常范围。骨髓象：红系各阶段显著低于正常值，有核红细胞少于5％;粒系和巨核细胞系正常;三系无病态造血且罕有遗传学异常。Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rous试验阴性。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。纯红再障的诊断要点是血象及骨髓象红系明显减少。其他各项检查是为了与其他贫血鉴别。

 

　　三、治疗要点

 

　　1、免疫抑制治疗：胸腺瘤、有EPO抗体或接受相关治疗一个月仍无红系造血恢复迹象的患者应考虑实施免疫抑制治疗。免疫抑制剂包括糖皮质激素、环孢素、CTX、ATG、抗CD20单抗、抗CD52单抗等[12]。文献报道激素、CTX、环孢素治疗PRCA的疗效分别为30~62％、7~20％、65~87％;激素联合CTX对难治性患者有效率约50％左右[13]。由于PRCA属于少见病，尚无大系列前瞻性研究结果作为最佳治疗选择的依据，因此应当仔细权衡药物的长期疗效与不良反应。

 

　　(1)皮质类固醇激素(Corticosteroid)：糖皮质激素是最先用于PRCA治疗的免疫抑制剂，目前也是首选治疗方法尤其是青少年患者。强的松1mg/Kg/d口服直至缓解，大约40％患者在四周内缓解，当红细胞压积达到35％时可逐渐减量，建议用药一般不超过12周。激素治疗的主要不足是复发，多发生在缓解后一年内，复发者经治疗约77％可再次获得缓解[14]。由于糖皮质激素的副作用如肌病、感染、高血糖、骨折等常导致被迫停药，用药过程中应予注意。

 

　　(2)环孢素A(CyclosporinA,CsA)：目前报道的CsA总有效率在65％

 

　　~87％，推荐用于获得性PRCA的一线治疗。CsA也是胸腺瘤相关性PRCA最有效的药物[15]。日本PRCA研究协作组对185例患者的回顾性分析显示[16]，CsA和糖皮质激素治疗的缓解率分别为74％和60％;平均无复发生存CsA组为103个月，优于激素治疗组(33个月)。CsA的起始有效剂量为4.8

 

　　±1.2mg/Kg，维持治疗可减少复发及输血相关不良事件发生。肾毒性是CsA的主要限制性副作用，用药期间要密切观察并逐渐减小剂量至最小维持量。

 

　　(3)细胞毒性药物：包括硫唑嘌呤、环磷酰胺等，此类药物更适合LGLL相关性PRCA等本身需要进行细胞减量的疾病。已有报道CTX单药或联合糖皮质激素、环孢素等用于治疗PRCA。在CTX±糖皮质激素的总反应率大约为66％~100％，中位持续缓解时间32~53个月，联合CTX较单用强的松有更长的缓解时间[17]。有报道在14例LGLL相关PRCA患者中仍有2例分别在停止CTX维持治疗后21个月和39个月复发。临床医师应当注意长期应用CTX的治疗相关性第二肿瘤、性腺毒性等不良反应。建议口服CTX诱导治疗最好不超过6个月，然后换用其它毒性相对较小的药物如CsA维持治疗。某些治疗无效的患者可能对氟达拉滨或克拉屈滨有反应[18]。

 

　　2、PRCA的生物学治疗及其它措施：已有文献报道，获得性PRCA应用ATG、阿仑单抗(alemtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)等治疗有效，但长期疗效有待进一步观察。静脉丙种球蛋白含有微小病毒B19中和抗体，对免疫缺陷患者B19病毒感染相关的PRCA有效，可显著提高网织红细胞数及血红蛋白水平。也有报道经脾切除及血浆置换治疗获得缓解者。部分PRCA患者经血浆置换后获得长期改善，推测可能与去除了致病抗体有关。胸腺瘤应及时切除以防止恶性肿瘤局部扩散，但手术并不能改善骨髓造血功能。雄激素、促红素、脾切除术、造血干细胞移植均不推荐做为纯红再障的常规一线治疗方案。