2011年ARDS柏林标准

　　急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是威胁重症患者生命的常见疾病，病死率高达36％~45％。1967年由Ashbaugh首次报道了12例各种原因引起的急性呼吸衰竭患者，人们对此症的认识多达半个世纪，但其定义和诊断标准却一直颇有争议。当前较为普遍应用的是1994年欧美联席会议诊断标准(AECC)，但是大量研究显示该标准的准确性并不理想。所以寻求一个准确严谨的诊断标准，对于临床诊疗以及科学研究都具有重大意义。

 

　　一、理想ARDS标准应具备的特点

 

　　ARDS是各种原因导致的肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤引起弥漫性肺间质及肺泡水肿，从而出现以呼吸窘迫及进行性低氧血症为特征的临床综合征。其典型组织病理学改变表现为弥漫性肺泡损伤。尽管我们对ARDS发病机制的认识较前取得了显著提高，但是仍无法准确判断肺损伤的进程及预后。因此，ARDS的诊断标准必须结合危险因素、临床表现，氧合指标，影像学变化以及生物标记物等综合进行定义。

 

　　1、危险因素的区分导致ARDS的危险因素大致分为肺内源性与肺外源性因素。不同致病因素导致的ARDS无论是从病理生理学机制，影像学表现，还是对于治疗策略的反应性，都截然不同。大量研究显示肺外源性ARDS可能对肺复张、俯卧位通气、高频振荡通气等治疗策略的反应性优于肺内源性ARDS，其预后也可能会因为治疗的反应性产生差异。因此，未来的ARDS定义有必要对ARDS危险因素进行区分，或许有利于治疗策略的调整。

 

　　2、起病时间的界定ARDS的诊断需要排除慢性肺疾病，并需要与间质性肺疾病相鉴别，而后者发病通常历时数周至数月。目前，关于ARDS发病时间的流行病学资料相对较少，因此新旧标准对于起病时间的界定都不明确。研究表明，脓毒症和创伤患者在24小时内发生ARDS的概率分别为54％和29％;90％以上患者发病于危险因素出现后的5天内;所有患者于7天内均发生ARDS。因此，很多学者认为将ARDS的急性起病时间界定在7天较为合理。起病时间的界定可有效鉴别ARDS与其他慢性疾病，从而提高诊断的准确性。因此，新标准中应该明确界定ARDS的起病时间。

 

　　3、低氧血症的标准化AECC定义争论最多的部分就是低氧血症的解读，因其影响因素众多，其中，PEEP以及Fi02的影响尤为突出。Villar等研究发现对于符合AECC标准的ARDS患者，通过给予PEEP/Fi02滴定，发现经过PEEP≥10cmH2O且FiO2≥0.5的干预后，入组的170个ARDS患者出现氧合指数的改变，只有99例患者仍然符合原ARDS的诊断标准，而55例患者符合ALI的标准，甚至有16例患者氧合指数≥300mmHg。并且经过干预后重新分类的三类患者，其病死率也存在明显差异，分别为45.5％，20％，6.3％。此外，Britos等表明，FiO2较PEEP对于ARDS患者氧合指数影响更大，并且可以用来判断患者预后。可见，未来进行ARDS定义时，应该标准化低氧血症时的机械通气参数，尤其是PEEP以及FiO2。

 

　　4、影像学的判断影像学特征在ARDS诊断中起着举足轻重的作用，但是X线胸片的异常会受患者体位，读片者影像学知识和经验等影响。一项临床研究组织了21名重症专家，判断ARDS患者X线胸片是否符合AECC制订的ARDS诊断标准。结果显示专家们诊断的准确率为36％―71％，他们诊断结论的一致率仅为55％。因此，在未来的ARDS标准中，对于胸部影像学的定义应该尽量详尽。另外，应用肺部CT可能较传统X线胸片获得更多的病变信息，更有利于准确地判断肺部损害。将胸部CT用于ARDS病理生理改变的评估，有可能成为新标准中不可或缺的―项。

 

　　5、心源性肺水肿的排除AECC标准中将PAWP<18mmhg作为除外心源性肺水肿的指标，这存在不合理的地方。首先，测量pawp需置入swan-ganz导管，而临床无法做到对每例患者均进行该项检查。其次，单纯用有无“左房压增高”作为心源性肺水肿的排除标准，准确性存在问题。最后，临床上近二分之一的ards患者合并心功能不全，pawp大于18mmhg。因此，不建议在新的标准中纳入pawp。相比之下，b型脑钠肽(bnp)在轻度心室负荷增加即可增高，可以用来监测心功能。除此之外，床旁超声因简单无创，并可用来评估心脏及瓣膜功能，也是判断心源性肺水肿的有效指标。所以，在未来ards标准中，可以通过bnp、床旁超声等手段排除心源性肺水肿。<p="">

 

　　6、生物标记物的引入随着ARDS基因诊断的飞速发展，以及对疾病分子生物学机制的逐步认识，未来ARDS诊断必将引入生物标记物。合适的生物标记物对于ARDS早期识别、诊断、严重程度的分类都将起到关键作用。现有研究表明，肺泡灌洗液中IL-8，血清脂多糖结合蛋白都能作为判断ARDS高危因素的指标。除此之外，Determann等研究发现ARDS患者血浆中克拉拉细胞蛋白水平(Claracellprotein，CC16)显著高于无ARDS患者，进一步分析发现，如果将血浆CC16≥18ng/ml作为诊断ARDS的标准，其敏感度为80％，特异度为92％。所以，生物标记物的引入在未来ARDS诊断标准中，必将占据重要地位。

 

　　二、ARDS诊断的历史演变

 

　　ARDS的定义自1967年以后一直在进行不断演变。目前为止，应用较广泛的诊断标准主要包括：1988年Murray肺损伤评分标准，1994年欧美联席会议诊断标准(AECC)以及2005年Delphi标准。

 

　　1、Murray肺损伤评分标准1988年Murray肺损伤评分将原有定义进行了扩展。评分包括四部分：胸部X线片，低氧血症(氧合指数)，PEEP，呼吸系统顺应性。0分代表无肺损伤，1~2.5分代表轻至中度肺损伤，大于2.5分代表重度肺损伤或者ARDS。该评分的优点是：考虑到PEEP和肺顺应性的因素，将损伤程度予以区别，同时，影像学变化更具特征性。著名的CESAR研究以及2011年JAMA杂志上关于ECMO一线治疗的临床研究均是以Murray肺损伤标准作为入组标准。但与此同时，该标准也存在一些缺点：未排除心源性肺水肿导致的低氧，未涉及发病危险因素，以及判断预后能力差等。无论如何，Murray肺损伤评分使人们对ARDS的认识进一步提高。

 

　　2、AECC标准ARDS的严重程度判断影响着对治疗反应性及预后的评估，为了区分肺损伤的程度，1994年欧美联席会议通过了AECC诊断标准。AECC标准的主要优点为简单方便，将ALI和ARDS进行了区分。因此，ARDSnet之后的所有研究都采用了该标准，并且各国也主要参考此标准制订了自己的ARDS指南。但遗憾的是AECC标准同样存在很多受人置疑的地方：没有考虑直接影响氧合的机械通气模式以及PEEP水平;肺动脉导管并不能常规应用;急性起病的界定不明确;以及危险因素没有提及。

 

　　因AECC标准还存在诸多需改进的地方，其准确性并不理想。Steban等通过将AECC诊断标准与尸检结果进行比较，发现AECC诊断标准的敏感度为75％，特异度为84％。Sarmiento等的研究历时20年，最终对49例临床诊断为肺部感染导致的ARDS临床死亡患者进行了尸检，结果提示应用AECC标准诊断率同尸检诊断率竟然相差37％。Bruno等在2007年发表的研究中同样得出了相似的结论。所以，AECC诊断标准虽较前有了一定进步，但准确性仍不完美。

 

　　3、Delphi标准

 

　　关于ARDS标准的探索并没有停止，2005年Delphi标准应运而生。Delphi标准的主要内容为：

 

　　①低氧血症：PaO2/FiO2<200mmhg且peep≥10cmh2O;

 

　　②急性起病：发病时间<72小时;

 

　　③胸部影像学异常：双肺浸润影大于2个区间;

 

　　④无心源性因素：没有充血性心衰的临床证据(可通过肺动脉导管或超声判断);

 

　　⑤肺顺应性下降：呼吸系统静态顺应性<50ml/cmH2O(镇静状态，Vt8ml/kg，PEEP≥10cmH2O);

 

　　⑥高危因素：导致肺损伤的直接或间接因素。Delphi标准的优点是：界定了急性起病的时间，强调了危险因素，考虑到PEEP的影响，以及排除了心源性低氧的可能。较之前两个标准更进一步，但仅包括了P/F值小于200mmHg的ARDS患者，不利于早期发现P/F值大于200mmHg，小于300mmHg的肺损伤患者。所以，Delphi标准仍然是ARDS标准不断更新过程中的产物。

 

　　4、ARDS诊断标准的准确性现有证据表明，当前ARDS诊断标准并不十分准确。2005年Niall等比较了AECC标准，Murray肺损伤标准和Delphi标准的准确性，共纳入138例进行了尸检的患者。结果显示，AECC定义的敏感度为0.83，特异度0.51;Murray肺损伤评分的敏感度为0.74，特异度为0.77;Delphi定义的敏感度为0.69，特异度为0.82。该研究在进行亚组分析时发现，如果在AECC标准中加入PEEP≥10cmH2O的指标，特异度能增加至0.79;而如果AECC标准叠加Murray评分≥2.5，特异度竟然增加至0.87。由此可见，现行的任何一种ARDS诊断标准无论是在敏感性还是特异性上，都有待进一步的提高，但是如果将这些标准进行合理的组合，其准确性可以有所进步。

 

　　三、2011柏林标准

 

　　在当前ARDS诊断标准准确性不高，存在诸多需改进之处的背景下，在2011年十月德国柏林举行的第23届欧洲重症医学年会上，ARDS诊断标准再次被推陈出新，柏林标准由此诞生。该标准参考现有的流行病学证据，生理学概念以及相关临床研究的结果，由欧美等国重症医学专家协商制订。柏林标准主要从起病时间，低氧血症程度，肺水肿来源，X线胸片及其他生理学紊乱五个方面进行描述(表7-1-1)。

 

　　表7-1-1

 

　　ARDS柏林诊断标准

 

　　柏林标准

 

　　ARDS

 

　　轻度

 

　　中度

 

　　重度

 

　　起病时间

 

　　一周之内急性起病的已知损伤或者新发的呼吸系统症状

 

　　低氧血症

 

　　P/F：201~300并且PEEP≥5cmH2O

 

　　P/F≤200并且PEEP≥5cmH2O

 

　　P/F≤100并且PEEP≥10cmH2O

 

　　肺水肿来源

 

　　不能被心功能不全或液体过负荷解释的呼吸衰竭**

 

　　X线胸片

 

　　双侧浸润影*

 

　　双侧浸润影*

 

　　至少累积3个象限的浸润影*

 

　　其他生理学紊乱

 

　　无

 

　　无

 

　　VECorr>10L/min或CRS<40ml/cmH2O

 

　　通过专业影像学培训，不能被胸腔积液，结节，肿块，肺叶塌陷所完全解释。

 

　　如果没有危险因素，需要客观指标的评估。

 

　　VE

 

　　Corr=VE×PaCO2/40

 

　　VE：呼出潮气量，CRS：呼吸系统顺应性

 

　　柏林标准是之前各标准的总结及延伸，以可行性、可靠性及准确性作为制订准则，基本符合理想诊断标准的特点。可行性及可靠性表现为，柏林标准有助于科研人员最大化的纳入研究人群，标准化实验方案，尽量使各种针对ARDS的临床研究具有可比性。柏林标准有助于临床医师早期诊断，早期干预，早期判断疾病的严重程度，较为准确的估计预后，同时能将临床研究结果转化成临床实践，从而改善患者预后。

 

　　准确性主要表现为通过该定义可以准确判断出患者预后。Gattinoni等对柏林标准的准确性进行了验证，发现轻度ARDS患者的病死率为10％，中度32％，重度62％。新的柏林标准能有效区别出ARDS的严重程度，并且有助于较为准确的判断预后。但是这样的结论仍需要后续的临床研究予以验证。

 

　　综上所述，ARDS诊断标准的重要性已显而易见，而目前广泛应用的标准准确性却备受质疑。所以有必要对ARDS的诊断标准基于最新的理论证据进行更新。柏林标准的提出为人们进一步认识ARDS提供了有力帮助，但仍需更多的临床研究予以证实。