鞘内巴氯酚治疗痉挛状态

　　巴氯芬鞘内注射（ITB?）疗法用于治疗严重的肌痉挛。ITB?疗法以采用Medtronic（美敦力）公司生产的可植入性灌注系统以及药物巴氯芬注射液为基础，所采用的巴氯芬注射液可直接注入到鞘内和脑脊液（CSF）。

 

　　1、ITB临床应用及发展经历的背景材料。

 

　　在美国，ITB?疗法（巴氯芬鞘内注射法）于1992年获准用于脊髓源性严重肌痉挛的治疗，并于1996年获准用于脑源性严重肌痉挛的治疗（见图1）。考虑接受ITB?疗法的患者都是那些已使用其它侵入性较小的疗法无效的患者，包括口服药物治疗、局部注射治疗（如肉毒杆菌毒素Botox®）以及不可逆的损伤性神经外科手术。大剂量的口服药物常会产生患者难以耐受的副作用。大量有关ITB的临床研究提供了具有临床实际意义的数据以及有用的个别病例数据。

 

　　2、筛选试验概述

 

　　筛选试验程序采用浓度为50μg/mL的巴氯芬注射液。患者的初始反应将决定其是否有必要在随后几天接受追加注射。

 

　　建议将初始筛选剂量定为1mL，含50μg药物。对于年龄很小的患者，一些临床医生则采用25μg的剂量。该筛选试验的给药是通过抽液加药注射法，在大于一分钟的时间内进行鞘内注射。在接下来的4至8小时对患者进行观察。如果初始反应未达到预期效果，则可于初次注射至少24小时后进行第二次一次性注射。建议第二次一次性注射的筛选剂量为1.5mL，含75μg药物。然后每4至8小时对患者观察一次。如果患者的反应仍不理想，则可于24小时后实施最后一次一次性筛选注射，采用最大推荐剂量2mL，含100μg药物。对100μg一次性鞘内注射反应不佳的患者应视为不宜接受采用植入性灌注系统的ITB?长期疗法。

 

　　3、疗效评价

 

　　可采用多种评价方法对痉挛的改善程度进行评价。

 

　　脊髓源性肌痉挛：对576名因脊髓损伤或多发性硬化致严重肌痉挛的患者进行了随机对照研究。将安慰剂的疗效与单剂巴氯芬一次性鞘内注射或与三天筛选注射巴氯芬的疗效进行了比较。所得到的结果证实了Lioresal®鞘内注射液（巴氯芬注射液）的疗效（Medtronic（美敦力）存档资料）。从试验采用的两项主要评价指标来看，巴氯芬注射液均优于安慰剂：

 

　　与Ashworth痉挛评分基线相比的变化痉挛的发生频率和/或严重程度

 

　　脑源性肌痉挛：三项临床对照试验研究了Lioresal®鞘内注射液对于脑源性肌痉挛的疗效：其中两项研究招募的是脑瘫患者，另一项招募的则是既往脑损伤引起的肌痉挛患者（Medtronic（美敦力）存档资料）。其中一项纳入了51名脑瘫患者的随机对照交叉研究得出了有力的、统计学意义显著的结果：根据Ashworth量表1的评价结果，巴氯芬注射液在缓解肌痉挛方面要优于安慰剂。第二项随机、双盲、安慰剂对照、交叉、筛选试验在11名因脑损伤致肌痉挛的患者中进行。尽管样本量较小，但该研究得出了几乎显著的检验统计结果（p=0.066）并提供了有利于巴氯芬注射液的结果[1],[2],[3]。另一项共由211名患者参与的上市前研究也提供了有关巴氯芬注射液安全性及疗效的原始资料（Medtronic（美敦力）存档资料）。

 

　　4、筛选剂量用于脊髓源性肌痉挛的疗效

 

　　两项临床对照研究（一项为单中心研究，一项为多中心研究）均证实了ITB?疗法治疗脊髓源性肌痉挛的疗效和安全性（Medtronic（美敦力）存档资料）。在这些在美国进行的受监控试验中，疗效的临床结果提示反应率达97％。231名受试者中有225名都对筛选剂量有预期反应。

 

　　始于1984年的首项临床对照试验证实了巴氯芬注射液在减轻肌肉痉挛程度及痉挛发生率方面的疗效，并使得筛选试验的结果与持续输注得到的结果之间具有相关性。20名继发于多发性硬化（MS）或脊髓损伤（SCI）的难治性肌痉挛患者参与了该项研究4，针对两种病因，分别招募了10名受试者。在这项开放性筛选试验中，每位患者最多接受三次巴氯芬一次性剂量的注射（50、75、100μg）以显著降低肌肉痉挛程度及痉挛发生率。所有患者均呈现出阳性反应，并进入长期随访研究。疗效评价采用的是Ashworth量表（评价肌张力等级）及痉挛量表（评价痉挛发生频率）。巴氯芬注射液vs.安慰剂分析提示两个治疗组间具有显著的统计学差异。在接受巴氯芬注射液治疗的患者中，Ashworth评分平均降低了2.8分，痉挛评分平均降低了2.1分。两组在年龄、性别、痉挛病程方面无显著差异。无论患者患的是哪种疾病（MS或SCI），无论口服过多长时间的巴氯芬片，巴氯芬注射液都是有效的。

 

　　第二项临床多中心研究开始于1988年，巴氯芬注射液的疗效再次得到了证实。该试验在美国12个中心进行，将45名患者随机分组，按随机顺序分别接受50μg巴氯芬注射液一次性注射或接受安慰剂治疗。对药物无反应的患者则接受二次随机分组，按随机顺序分别接受75μg巴氯芬注射液一次性注射或接受安慰剂治疗，对该剂量仍无反应的患者则继续接受100μg巴氯芬注射液注射（按随机顺序？或安慰剂）。研究表明接受巴氯芬注射液治疗的患者，从临床及统计学的角度来看，其痉挛程度（Ashworth评分平均降低2.0）和痉挛频率（痉挛评分平均降低2.6）均显著降低。

 

　　6.结语

 

　　基于二十多年来的安全性及疗效记录，ITB?已作为难治性严重肌痉挛的一种安全有效的疗法广泛应用于世界各地。从大量的临床研究和丰富的临床经验来看，阳性筛选试验的结果与成功的长期治疗结果之间具有良好的相关性。