原发性闭经的病因及处理

　　原发性闭经是指女性年满16岁虽有第二性征发育，但无月经；或年满14岁无月经且无第二性征发育。原发性闭经发病率远低于继发性闭经，约占闭经的5％，以下生殖道发育异常为多见。

　　1、分类

　　1.1 按闭经病变部位分类

　　1.1.1 下生殖道及子宫的病变：下生殖道发育异常，先天性无子宫或子宫内膜功能缺失导致的闭经。浙江省立同德医院妇产科金美媛

　　1.1.2 卵巢病变：卵巢无功能或功能低下而导致的闭经。

　　1.1.3 垂体前叶病变：垂体病变使促性腺激素(Gn)分泌异常引起的闭经。

　　1.1.4 中枢神经系统(下丘脑)病变：中枢神经系统和下丘脑功能障碍影响垂体-卵巢轴功能，或先天性疾病或脑发育畸形及肿瘤引起的下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌缺陷所致的闭经。另外，甲状腺、肾上腺及胰腺功能异常也可导致闭经。

　　1.2 按第二性征发育状况分类

　　1.2.1 第二性征存在的原发性闭经：卵巢发育及功能正常，故有第二性征发育。如米勒管发育不全综合征、生殖道闭锁、卵巢不敏感综合征、真两性畸形等。

　　1.2.2 第二性征缺乏的原发性闭经：最常见于原发性性腺功能低下，卵巢分泌雌激素功能缺陷。如Turner综合征、单纯性性腺发育不全及罕见的卵巢与肾上腺特异性17α羟化酶缺陷等。此外，嗅觉缺失综合征和体质性青春期发育延迟也表现为第二性征缺失。

　　2、病因

　　2.1 下生殖道与子宫性闭经

　　2.1.1 处女膜闭锁(imperforatehymen)：又称无孔处女膜，较常见。系因阴道末端的泌尿生殖窦组织在发育过程中未腔化所致，苗勒管发育正常。因经血不能外流，而逐渐形成阴道、宫腔及输卵管积血，最终可导致盆腔积血。

　　2.1.2 先天性无阴道(congenitalabsenceofvagina)：因苗勒管不发育或发育不良，或阴道腔化障碍所致。多伴有子宫发育不良或无子宫或仅有始基子宫。卵巢功能一般正常，常合并有泌尿道和脊柱异常。

　　2.1.3 阴道横隔(trausverseseptaeofvagina)：主要是阴道板未腔化而致，可位于阴道任何部位。阴道上段的横隔常为不全性横隔，阴道下段横隔常为完全性横隔。完全性横隔因月经血排出障碍，临床表现类似无孔处女膜。

　　2.1.4 阴道闭锁(atresiaofvagina)：苗勒管发育正常，系由于泌尿生殖窦未能参与形成阴道下段所致，常合并外生殖器发育不良。

　　2.1.5 宫颈闭锁(atresiaofcervix)：先天发育异常所致，极罕见。若患者无子宫内膜，仅表现为原发闭经；若有子宫内膜，临床表现类似于先天性无阴道。

　　2.1.6 先天性无子宫(congenitalabsenceofuterus)：苗勒管未发育或在其发育早期停止，形成先天性无子宫。常合并无阴道，卵巢发育正常，第二性征存在。

　　2.1.7 始基子宫(primordialuterus)：两侧苗勒管早期发育正常，中期会合后不久即停止发育，仅留下一个由纤维和肌肉组织形成的细窄条索状结构，多无管腔，常合并先天性无阴道，卵巢发育正常。

　　2.1.8 苗勒管发育不全综合征(mullerianagenesissyn-drome)：亦称M-R-K-H综合征，由苗勒管发育停滞于不同的时期或发育不同步所致。常伴有其他中胚层器官的发育缺陷。可表现为先天性无阴道、无子宫、始基子宫及各种类型的子宫畸形，并常伴泌尿系统发育异常、骨骼畸形等。卵巢发育正常。

　　2.2 卵巢性闭经

　　2.2.1 Turner综合征：由于一条X染色体缺失或变异所致，染色体核型为45，X0。表现为卵巢不发育、第二性征缺失、子宫发育不良。患者具有特征性面貌体态。常合并泌尿系统和心血管系统异常[1]。

　　2.2.2 单纯性性腺发育不全：先天性卵巢发育不全，染色体核型为46，XX或46，XY(即Swyer’s综合征)。可能原因是早期妊娠病毒感染和代谢性影响，使其生殖腺遭到破坏而无法进一步发育所致，或因决定性腺发育的基因失活，导致性腺发育不全。

　　2.2.3 卵巢抵抗综合征(resistantovarysyndrome)：即卵巢不敏感综合征，罕见。可能系由于卵巢缺乏Gn受体或Gn受体变异，或因卵巢局部调节因子异常，卵巢对内、外源性Gn缺乏有效反应。患者表现为原发性闭经，而生长发育正常。染色体核型为46，XX。

　　2.2.4 雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyn-drome)：实为男性假两性畸形。染色体为46，XY，性腺为睾丸，分泌睾酮，但因靶组织睾酮受体缺陷，不发挥生物学效应，故睾酮通过芳香化为雌激素而表型为女性。

　　2.2.5 卵巢酶缺乏：如17α羟化酶缺乏综合征，17、20碳链裂解酶缺乏综合征。17α羟化酶，17、20碳链裂解酶在雄激素合成途径中发挥着关键性的作用，若先天性缺乏，则卵巢雌、雄激素合成受阻，卵泡发育障碍，导致原发性闭经。常伴有高血压、高血钾和高孕激素血症，无第二性征发育。

　　2.3 垂体性闭经

　　2.3.1 垂体单一性Gn缺乏症：垂体除分泌Gn缺乏外，其他功能均正常，可能是Gn亚单位或受体异常所致。血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)和雌激素水平均低下。主要表现为原发闭经、性腺、性器官和第二性征不发育。

　　2.3.2 垂体生长激素缺乏症：垂体前叶生长激素(GH)分泌不足所致。患者体型、面貌酷似儿童，身材矮小，但体态匀称，智力正常。青春期后，内外生殖器及第二性征均不发育，表现为原发闭经。

　　2.3.3 催乳素瘤：是常见的垂体前叶功能性腺瘤，可分泌催乳激素(PRL)，生长速度缓慢。临床症状为闭经、泌乳。

　　2.3.4 生长激素肿瘤：是脑垂体前叶嗜酸细胞瘤，可分泌大量生长激素(GH)。如在未成年前发病时，常表现为巨人症，伴有性腺发育不全和原发闭经。

　　2.3.5 空泡蝶鞍综合征(empty-sellasyndrome)：患者蝶鞍异常而非肿瘤所致，则为空泡蝶鞍综合征。是一种先天性的鞍隔缺陷，使蛛网膜下腔陷入垂体窝内，导致腺垂体被挤压并与下丘脑分离，表现为闭经，泌乳。也可继发于手术、放疗或垂体肿瘤梗死后。

　　2.4 下丘脑性闭经：是低Gn分泌性闭经中常见的原因，一般需排除垂体病变而确立诊断。常由于中枢神经系统器质性或功能性疾病导致下丘脑的GnRH脉冲分泌异常所致。临床特点为:低或正常的Gn、PRL正常、蝶鞍正常。

　　2.4.1 神经性厌食症：是一种很严重的甚至可以致死的进食行为障碍。病因不清，目前被认为是由于生物、社会、精神等因素所致。

　　2.4.2 运动性闭经：常见于竞技、长跑运动员和舞蹈演员，多见于继发性闭经。

　　2.4.3 Kallmarm综合征：由GnRH分泌缺乏而导致的性腺发育及功能减退，并伴有嗅觉丧失或减退的一种疾病。表现为原发性闭经、第二性征不发育或发育差、Gn水平低、E2水平极低。正常女性染色体核型，自幼丧失嗅觉或嗅觉减退，特别不能辩别香味和咖啡。

　　2.4.4 颅咽管瘤　好发部位是蝶鞍之上垂体柄漏斗部前方，是常见的下丘脑肿瘤。肿瘤常因压迫垂体柄而引起颅内高压、视力障碍、下丘脑和垂体功能异常。发病在青春期前表现为原发闭经、性幼稚、生长障碍，可引起肥胖生殖无能综合征。

　　2.4.5 Laurence-Moon-Biedl综合征：又称Biedl-Bardet症候群，是一种常染色体隐性遗传病。临床表现为肥胖，性腺发育不全，视网膜色素变性，多伴有多指。以近亲结婚的后代多见。

　　2.5 其他

　　2.5.1 甲状腺功能低下：幼时发病者称为呆小病，具有典型的相貌特征。血清T3、T4低下，促甲状腺激素(TSH)明显升高。临床表现多为原发性闭经。甲状腺功能亢进极少导致原发性闭经。

　　2.5.2 先天性肾上腺皮质增生症：常见的原因为一种或多种激素合成酶缺乏，导致肾上腺皮质和卵巢激素的合成障碍。最常见的为2l羟化酶缺乏。

　　2.5.3 1型糖尿病：即胰岛索依赖型糖尿病。原发性闭经发生率较非糖尿病患者高4~6倍，10岁前发病者，初潮较正常女童延迟1~3年。2型糖尿病很少引起原发性闭经。

　　3、处理

　　3.1 下生殖道与子宫性闭经：首先应行妇科检查确诊是否存在苗勒管阶段性发育异常，如无孔处女膜、无阴道、阴道横隔及宫颈或子宫缺如等畸形。除罕见的子宫畸形(有子宫无宫腔；有宫腔无内膜)外，该类闭经常因阴道、宫腔和腹腔积血引起腹痛而就诊。应尽早于苗勒管梗阻的最低点切开引流，重建生殖道的通畅性。女性生殖道远端梗阻，若延误治疗可引起子宫内膜异位症和盆腔炎症，最终导致不孕症，故一经确诊应尽快手术。而所有手术中以阴道成形术较为复杂和困难，目前常用的方法有腹膜、乙状结肠、大腿皮瓣、外阴皮瓣及羊膜代阴道等。近年来有学者主张采用进行性扩张术(顶压术)代替阴道成形术成为一线治疗方案，因其具有无创、成功率高的特点，但前提是患者阴道凹陷足够深(2~4cm)。无子宫及始基子宫者尚无有效的治疗手段，子宫移植仅在理论上有可能，患者无生育功能，最好在结婚前择期行人工阴道成形术，主要解决性生活问题；如为结核所致，则应抗结核治疗。如系始基子宫或宫颈管闭锁并有周期性腹痛或宫腔积血者，应切除子宫。

　　3.2 卵巢性闭经：发病机制不明，故主要是对症治疗。Turner综合征患者给予促生长治疗，生长激素可早至5~6岁时使用，同时应使用激素补充治疗(HRT)。带Y染色体的性腺应手术切除，以防肿瘤和雄性化的发生。如XY单纯性腺发育不全患者，其发育不良或位置异常的睾丸最易发生肿瘤，故应手术切除；而XX单纯性腺发育不全患者一般不易发生肿瘤，不需手术。各种先天性卵巢发育不全症、17α羟化酶缺乏症患者应长期使用HRT。以促使女性第二性征发育、诱导人工月经来潮，预防骨质疏松和保护心血管系统，并可采取供卵体外受精胚胎移植获得妊娠。

　　3.3 垂体性闭经

　　3.3.1 单一性Gn缺乏症：无生育要求者采用HRT。有生育要求者可用外源性Gn促排卵治疗。

　　3.3.2 生长激素缺乏症：应用生长激素，开始治疗越早，效果越好。

　　3.3.3 泌乳素瘤：药物治疗:首选溴隐亭，初始量为每日1.25mg口服，连服3d如无不适，可逐步加量，常用量每日5.0~7.5mg。若口服反应较重者可阴道用药，常用量每日2.5~5.0mg。手术治疗:适用于有明显压迫症状且药物治疗无效者；药物治疗不能耐受或无效者；侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；无功能性的肿瘤；复发的垂体肿瘤等。一般采用经碟窦入路手术。放射治疗:用于药物和手术治疗无效或不能耐受药物副反应的患者；侵袭性肿瘤；术后残留或复发者；手术禁忌或拒绝手术者。

　　3.3.4 生长激素肿瘤：生长激素抑制素类似物(SSTa)，被广泛用于垂体GH腺瘤的治疗[4]。亦可行手术或放射治疗。

　　3.3.5 垂体破坏：无生育要求者采用HRT，有生育要求者可用外源性Gn促排卵治疗。

　　3.4 下丘脑性闭经

　　3.4.1 功能性下丘脑闭经：给予精神安慰、疏导；神经性厌食者循序渐进鼓励进食；运动性闭经者应减少运动量，补充营养。可用雌孕激素序贯人工周期，激发下丘脑-垂体-卵巢轴恢复正常功能。

　　3.4.2 allmann综合征：由于性腺对Gn仍有反应，所以应用外源性Gn可诱发排卵，但对氯米芬无效。该患者应终身采用雌孕激素补充治疗。嗅觉减退目前尚无有效治疗方法。

　　3.4.3 颅咽管瘤：一经确诊，马上行手术或放射治疗。

　　3.5 其他内分泌疾病：主要以治疗原发病为主。